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医药 | 青蒿素的前世今生

2019年06月17日 17:37 穆天强 点击:[]

屠呦呦团队近期提出应对“青蒿素抗药性”难题的切实可行治疗方案,并在“青蒿素治疗红斑狼疮等适应症”“传统中医药科研论著走出去”等方面取得新进展,获得世界卫生组织和国内外权威专家的高度认可。

经过三年多科研攻坚,屠呦呦团队在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面终获新突破,提出新的治疗应对方案:一是适当延长用药时间,由三天疗法增至五天或七天疗法;二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物,疗效立竿见影。


那么,青蒿素是什么呢?

青蒿素是从复合花序植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯的一种无色针状晶体,其分子式为C15H22O5,由中国药学家屠呦呦在1971年发现。青蒿素是继乙氨嘧啶、氯喹伯喹之后最有效的抗疟特效药,尤其是对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾,具有速效和低毒的特点,曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。

与以往的抗疟药物不同,青蒿素抗疟机理的主要作用是通过对疟原虫表膜线粒体等的功能进行干扰,首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体,其次作用于核膜、内质网,对核内染色质也有一定的影响,最终导致虫体结构的全部瓦解,而不是借助于干扰疟原虫的叶酸代谢。其作用机制也可能主要是干扰表膜一线粒体的功能,作用于食物泡膜,阻断营养摄取的最早阶段,使疟原虫较快出现氨基酸饥饿,从而迅速形成自噬泡并不断排出于虫体外,疟原虫最终损失大量细胞质而死亡。具体药理作用分两步:第一步是活化,青蒿素被疟原虫体内的铁催化,其结构中的过氧桥裂解,产生自由基;第二步是烷基化,第一步所产生的自由基与疟原虫蛋白发生络合,形成共价键,使疟原虫蛋白失去功能死亡 。


当我们一提到青蒿素,就肯定能想到它的发现者:屠呦呦。


屠呦呦,女,汉族,中共党员,药学家。1930年12月30日生于浙江宁波,1951年考入北京大学,在医学院药学系生药专业学习。1955年,毕业于北京医学院(今北京大学医学部)。毕业后曾接受中医培训两年半,并一直在中国中医研究院(2005年更名为中国中医科学院)工作,期间前后晋升为硕士生导师博士生导师,现为中国中医科学院的首席科学家。中国中医研究院终身研究员兼首席研究员,青蒿素研究开发中心主任,博士生导师、药学家,诺贝尔医学奖获得者。

呦呦鹿鸣,食野之苹。

我有嘉宾,鼓瑟吹笙。

吹笙鼓簧,承筐是将。

人之好我,示我周行。

初闻屠呦呦的人,都会被她的名字所吸引。呦呦,是鹿鸣声,典出《诗经·小雅》的名句 “呦呦鹿鸣,食野之蒿”。 这个名字和这种植物,或许是巧合,或许是冥冥中早已注定,在《诗经》产生近3000年后,这位叫“呦呦”的女科学家和她的研究团队,也正是从青蒿中发现了专门治疗疟疾的药物“青蒿素”,这种药在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命。

信息收集、准确解析是研究发现成功的基础。接受任务后,屠呦呦收集整理历代中医药典籍,走访名老中医并收集他们用于防治疟疾的方剂和中药、同时调阅大量民间方药。在汇集了包括植物、动物、矿物等2000余内服、外用方药的基础上,编写了以640种中药为主的《疟疾单验方集》。正是这些信息的收集和解析铸就了青蒿素发现的基础,也是中药新药研究有别于一般植物药研发的地方。

关键的文献启示。当年屠呦呦面临研究困境时,又重新温习中医古籍,进一步思考东晋(公元3-4世纪)葛洪《肘后备急方》 有关“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”的截疟记载。这使屠呦呦联想到提取过程可能需要避免高温,由此改用低沸点溶剂的提取方法。


亚洲通青蒿入药,最早见于马王堆三号汉墓的帛书《五十二病方》,其后的《神农本草经》、《补遗雷公炮制便览》、《本草纲目》等典籍都有青蒿治病的记载。然而,古籍虽多,确都没有明确青蒿的植物分类品种。当年青蒿资源品种混乱,药典收载了2个品种,还有4个其他的混淆品种也在使用。后续深入研究发现:仅Artemisia annua L.一种含有青蒿素,抗疟有效。这样客观上就增加了发现青蒿素的难度。再加上青蒿素在原植物中含量并不高,还有药用部位、产地、采收季节、纯化工艺的影响,青蒿乙醚中性提取物的成功确实来之不易。

屠呦呦以及青蒿素研究,虽历经40余年风雨,仍难掩其光辉,且越发呈现出独特的意义与价值。


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