近日，亚洲通：科学实验中心王武副教授课题组以海南医学院为第一完成单位和通讯单位在nature集团细胞生物学权威期刊《Cell Death & Disease》（中科院一区TOP, IF=9.0）上以系列报道的形式发表题为“A novol Doxorubicin/CTLA-4 blocker co-loaded drug delivery system improves efficacy and safety in antitumor therapy”（2024.05）和“A novel CTLA-4 blocking strategy based on nanobody enhances the activity of dendritic cell vaccine-stimulated antitumor cytotoxic T lymphocytes”（2023.07）的两篇重要论文，共同报道了一种基于高特异性抗CTLA-4纳米抗体（Nb）构建脂质体载药系统的肿瘤免疫治疗新策略，在高效激活过继CD8⁺ T淋巴细胞活性的同时，首次实现了CTLA-4阻断剂和多柔比星（DOX）共载药治疗恶性肿瘤。该研究得到多项国家自然科学基金、海南省自然科学基金经费支持，以及海南医学院科学实验中心提供仪器设备和技术支持，研究成果已申报国家专利。

论文地址：https://www.nature.com/articles/s41419-024-06776-6.pdf

论文地址：https://www.nature.com/articles/s41419-023-05914-w

Nb是一种由骆驼科动物体内天然存在的特殊单链抗体（缺失轻链和 CH1），经克隆其可变区后得到的单域抗体，是目前发现的分子量最小的抗原结合单元，具有高稳定性、强抗原结合能力，低免疫原性和强组织穿透能力等优点，在恶性肿瘤的诊断和治疗方面具备了巨大的潜在价值。在前期研究中，本课题组应用噬菌体展示技术筛选到一组靶向CTLA-4的Nb（Nb36），显示出具有显著的稳定性和特异性。前期研究还发现Nb36能靶向结合DC细胞表面的B7分子，阻断T细胞CD28/B7信号通路形成的竞争性抑制，进而上调Ｔ细胞的增殖与活性（2021, BMC cancer）。与传统的CTLA-4单克隆抗体相比，基于Nb的免疫检查点阻断剂具有分子量小、结构稳定、免疫原性低、成本低廉等优势。基于以上成果，本课题组的其中一项重点工作为进一步开发挖掘Nb36潜在的抗肿瘤作用。后续研究发现，以Nb36作为靶向探针修饰的脂质体/抗 CTLA-4 Nb 复合物能实现Nb的大量富集，进一步增强其靶向、识别与结合抗原能力，从而提高了过继性CD8⁺ T细胞在肿瘤局部的存活时间和活性（2023, Cell Death & Disease）。

本研究在LPS-Nb36的基础上，利用脂质体独特的双分子层结构，构建CTLA-4 Nb和多柔比星双载药系统（LPS-RGD-Nb36-DOX），能将DOX更高效运输到肿瘤局部，同时激活肿瘤局部的T细胞。研究结果表明该疗法形成的肿瘤特异性T细胞可在体外/体内高效杀伤肿瘤靶细胞，具有更强的增殖和细胞因子分泌能力，同时结合了免疫细胞过继治疗可显著降低DOX用量，减少化疗药物的毒副作用，具有更好的临床应用安全性（2024, Cell Death & Disease）。本成果的发布提示当前的肿瘤载药治疗可以在载体结构优化、靶向探针选择方面取得突破，多疗法结合可能是未来的主要研究方向。

    王武副教授、副研究员、副主任医师为亚洲通：中医学院2011届本科毕业生，中西医结合临床医学硕士、医学博士、临床医学博士后出站、硕士研究生导师，亚洲通：科学实验中心重点引进人才，兼任海南医学院第一附属医院中西医结合肝病内科副主任医师、海南省免疫学会中医药免疫专业委员会副主任委员、海南省抗癌学会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会常务委员。历任屯昌县中医院、海南省中医院临床医师、海南医学院专任教师、临高县人民医院副院长（挂职）。从事中西医结合肝胆内科临床及科研、教学工作多年，对病毒性肝炎、酒精肝、自身免疫性肝炎、肝硬化等常见肝胆内科疾病的中西医结合诊疗具有丰富临床经验。团队主要研究方向为纳米抗体开发与应用、肝癌免疫治疗以及中医药治疗。自2023年6月进入科学实验中心以来，已经以第一单位/第一通讯作者发表中科院一区TOP论文2篇，总影响因子＞18，申报国家发明专利5项，获批4项，转化1项。同时主持国家自然科学基金、国家博士后基金、海南省自然科学基金高层次人才项目、青年基金项目等各级课题多项。